Es importante
aprender un poco sobre la fisiopatología de la Diabetes Mellitus, en este Post
vamos a abordar ligeramente pero de manera amena aspectos relevantes como el
Metabolismo de nutrientes, las Consecuencias de la deficiencia de la secreción
de insulina, el Coma diabético Cetónico y los Mecanismos de la diabetes.
Los
nutrientes van ingresando al organismo y son consumidos en la forma de
transformaciones que llevan a energía calórica; durante el período de
alimentación el principal nutriente celular es la glucosa, en cambio en la fase
postprandial tardía, pasadas las primeras dos horas después de la alimentación,
se va produciendo un cambio que en el ser humano solamente se manifiesta
alrededor de doce horas después de la última comida, cuando comienza con su
siguiente comida: el desayuno. De manera que en la fase postprandial tardía los
principales nutrientes son los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos, pero el
consumo de glucosa sigue en los órganos que no son insulina dependientes, como
el cerebro, el riñón y otros.
¿Qué significa que no sean insulina
dependientes? Significa que la entrada al metabolismo de la glucosa en los
distintos órganos no depende de la insulina. Entonces, este cambio que hay de
un principal nutriente, glucosa, a otro principal nutriente, cuerpos cetónicos
y ácidos grasos (que son la misma cosa, pues son resultado del mismo proceso
metabólico) dependerá de la insulina, pero cuando hay ayuno prolongado por
varios días todas las células se van a adaptar con los ácidos grasos y cetona y
además comienza una utilización masiva de proteínas del cuerpo.
¿Cómo
es el flujo durante el período de alimentación?
El aumento de insulina en la fase de alimentación y la absorción de nutrientes
postprandial cesa la producción de glucosa por el hígado. El hígado produce
glucosa normalmente a partir del glicógeno que tiene almacenado, cuando decae
la secreción de insulina en la vena porta (es importante recordar que la
secreción de insulina ocurre en la vena porta, no ocurre en otro sitio) el hígado
es el primer órgano que percibe el cambio de la señal especifica, cesando la
producción de glucosa cuando la insulina aumenta (este es un cese completo, o
sea, se puede demostrar que el hígado no consume ni un miligramo de glucosa a
partir del momento en que la insulina sube por sobre cierto nivel).
Se
produce simultáneamente, o una vez que la insulina sube en el resto del cuerpo,
un aumento de la captación de glucosa por músculos e hígado, con aumento de la síntesis de glicógeno por ambos
tejidos. También aumenta la captación de triglicéridos en el adipocito, con
síntesis de depósito de grasa.
Ahora,
los triglicéridos se captan por un mecanismo un poco complejo, los
triglicéridos no son absorbidos como tales, sino que como ácidos grasos pero
son reconstituidos como triglicéridos y estos son transformados nuevamente en
ácidos grasos en el tejido adiposo, y el tejido adiposo los vuelven a
transformar en triglicéridos y éstos
para salir del tejido adiposo se vuelven nuevamente ácidos grasos, este paso de
síntesis se llama lipogénesis y el proceso inverso lipólisis.
El
aumento de síntesis proteica con cese del flujo de aminoácidos del músculo es
otro cambio que ocurre. Entonces, lo que ustedes están viendo en la diapositiva
es que ocurren tres cambios en los tres nutrientes principales:
1.
En los glúcidos se produce una
supresión de la síntesis de glicógeno y un aumento de la captación de glucosa
por los tejidos.
2.
En los lípidos se produce un
aumento de la captación de triglicéridos y formación de tejido adiposo
3.
En los prótidos se produce un cese
de la destrucción de proteínass sobre la base de un aumento en la producción de
estas.
Mono. En período de alimentación, como resultado del
efecto de la insulina aumentada se produce un aumento de la captación de
glucosa por el músculo, el hígado (con formación de glicógeno) y el tejido
adiposo (y formación de triglicéridos). Un aumento en la captación de ácidos
grasos y la formación de triglicéridos y una disminución de la salida de
aminoácidos que, de haber salido, habrían hecho todo el camino hacia el hígado,
con resultados que ya veremos.
En
el período postprandial tardío, la secreción de insulina persiste en pulsos,
pero disminuidos. La secreción de insulina es pulsátil todo el tiempo, y esta
es una cuestión muy importante, tanto como el hecho que la insulina se secreta
en la porta. Estos son los dos problemas prácticos que enfrenta el médico
cuando quiere sustituir la secreción endógena de insulina, porque la
sustitución debiera hacerse en la porta y en forma pulsátil, para que
funcionara. En periodo postprandial y en
ayuno, la secreción de insulina persiste en pulsos disminuidos y esto tiene
consecuencias:
1.
El hígado reinicia la secreción de
glucosa y la aporta en forma especial al cerebro, este aporte en especial se debe a que el cerebro órgano que menos
dispone de otro combustible.
2.
Se desinhibe la lipólisis, desde
los adipocitos y fluyen los ácidos grasos hacia el hígado, formando cuerpos
cetónicos que muchas células del organismo pueden utilizar como nutriente
energético (el músculo, los fibroblastos, etc).
3.
Aparece flujo de alanina desde el
músculo que llevado al hígado que recupera el glicógeno hepático.
Cambios
por efectos de la disminución de la insulina:
Aumenta
la salida de alanina del músculo y va a dar como aminoácido al hígado, donde se
transforma en glucosa, y como glucosa va a pasar al líquido extracelular, luego al cerebro, casi exclusivamente, así
como a otros órganos independientes de
insulina (riñón, tejidos hematopoyeticos e inmunitarios). Hay muchas más
células que no requieren insulina para tomar glucosa, pero estos tres tienen
mucha importancia médica, caracterizándose por captar glucosa constantemente
según sea la concentración de glucosa del líquido extracelular, porque en los
otros sitios hay inhibición por ausencia de insulina. Por otro lado, muchos de
los órganos del cuerpo están consumiendo cuerpos cetónicos que vienen del
hígado y que han resultado del metabolismo de los ácidos grasos, evitándose, de
ese modo, el consumo de glucosa.
Control
de la secreción de insulina: La secreción es pulsátil
y hacia la vena porta; los pulsos aumentan con la alimentación y otros
elementos que intervienen. Los estímulos para provocar el aumento de los pulsos
son:
1.
Los impulsos sensoriales asociados
con los alimentos: ver y oler los alimentos (este último sobretodo).
2.
Las hormonas de la mucosa duodenal
al recibir nutrientes. Cuando los nutrientes llegan al duodeno, el epitelio
produce hormonas que deben actuar en quimiorreceptores del vago que avisan al
cerebro que está llegando comida, y avisa qué comida esta llegando, siendo este
aviso parte del mecanismo que retiene o detiene la alimentación, pero las hormonas del duodeno van a la circulación
general, y en la circulación general son capaces de actuar de vuelta por la
arteria que alimenta al páncreas sobre los islotes y van a activar la secreción
de insulina. De manera que hay un poco de desfase entre lo primero, que son los
impulsos asociados al alimento que actúan al parecer por acción directa del
nervio vago sobre los islotes de Langerhans, y un segundo escalón de acción que
son las hormonas del epitelio duodenal.
3.
La glucosa y otros metabolitos que
son absorbidos, son por si solos los estimulantes del páncreas. Este tercer elemento
es el principal en términos de su mayor potencia,. Pero los otros dos pueden
ser importantes para el buen manejo del diabético, al cual hay que recuperarle
estos tres mecanismos de control.
4.
Finalmente, hay un control de las
células por el vago y por el simpático. No se conocen las implicancias de
este control pero tiene cierta importancia médica porque significa que podría
actuar sin estímulo metabólico de ninguna especie, aumentando la secreción de
insulina. Hay unos estudios muy antiguos de un “amigo del departamento de
medicina experimental” (pero que trabajo en México) que demostró hace muchos
años que era posible generar reflejos condicionados, cuya señal de salida fuera la activación de
la secreción de insulina. Uno puede condicionar la secreción de insulina. Esto
no ha tenido aplicación médica aún.
La insulina es degradada por
captación en los receptores y por degradación en el riñón. Me parece que esto
es importante para entender que suele perderse de vista que si las hormonas
solo se secretaran tenderían a acumularse (como un vaso con agua al que se le
ponen gotas de tinta) por lo tanto debe haber un mecanismo que se deshaga de la
insulina:
1.
La degradación por captación en
los receptores del hígado, músculos, fibroblastos, adipocitos, etc.
2.
La degradación en el riñón, lo que
tiene mucha importancia porque tiene la implicancia de que cuando el riñón se
ha dañado, como ocurre muy a menudo en la diabetes, resulta que la insulina no
se degrada y se duplica o triplica la vida media de ésta. Esto significa que un
paciente con diabetes, y que además tiene insuficiencia renal, uno le pone la
misma dosis de insulina que hace dos años le hacía un efecto X, ahora como consecuencia tiene un efecto 3X,
esto puede significar que el sujeto caiga en hipoglicemia.
La
acción de la insulina depende no solamente de la insulina sino que también de
una cantidad de hormonas antagónicas, estas hormonas son:
1.
Glucagón, secretado en las células del islote y que pasa al hígado por la vena porta, como la insulina
2.
GH de la hipófisis
3.
Cortisol
4.
Adrenalina
Todas
estas hormonas son secretadas en situación de estrés, induciendo lo que se
llama resistencia a la insulina.
Se entiende por resistencia a la
insulina que a igual nivel insulina en el plasma el efecto de esta es menor en
presencia de las hormonas que están provocando resistencia.
Si
se dice que una persona tiene resistencia a la insulina un médico puede
preguntar cómo lo supo, y la respuesta tiene que ser con alguna medición en la
cual se le inyectó insulina y se dio
algún metabolito y se vio que a igual cantidad de insulina lo que le pasaba a
esa persona era que tenia menos efecto de la insulina sobre ese metabolito que
una persona que supuestamente tendría la resistencia normal.
En
estrés se producen hormonas antagonistas,
con el consecuente aumento de la resistencia a la insulina; ahora, si de
partida la insulina que hay es insuficiente, lo será más aún con el aumento de
la resistencia.
Acciones
de la insulina: Hay acciones en el metabolismo
de nutrientes:
1.
Aumenta el transporte de glucosa
en la membrana celular de músculo estriado y de adipocitos. El transportador de glucosa dependiente de
insulina está presente en el músculo y adipocitos, pero no en el hígado, este último
tiene un transportados independiente de insulina, pero el efecto en el hígado
se parece mucho porque lo que ocurre es que éste tiene una fosforilación de
glucosa que es activada con la insulina,
de modo que el hígado se va quedando con la glucosa porque una vez fosforilada
no puede salir de vuelta. Una vez atrapada termina en glicógeno.
2.
Favorece el depósito de nutrientes
mediante activación de la síntesis de glicógeno.
3.
Activa la lipogénesis en el
adipocito.
4.
Aumenta la síntesis de proteínas
en el músculo.
5.
Se favorece el uso de ácidos
grasos en el hígado hacia consumo o depósito.
6.
Se inhibe la cetogénesis hepática,
este es un aspecto muy importante: el hígado recibe los ácidos grasos, los
cuales se “pegan” a través de una reacción enzimática a glicerol y producen un
triglicérido. Éstos se tienden a pegar formando una gota, generalmente la gota
la forman en el interior de una envoltura de proteínas, que son como redes de
hilos que pueden retener líquidos por la parte de adentro de la bolsa. Una
lipoproteína es una bolsa vacía que tiene una configuración de red y cuando un
lípido se mete en la red se pega por dentro a la lipoproteína, la cual se va
llenando. Las moléculas de la cara interna de las lipoproteínas son lipofilicas
y las moléculas de la cara externa son hidrofilicas, entonces, la gota completa
incluida en la lipoproteína se puede transportar en el plasma. Aquí debiera
asaltar la duda de cómo lo hace para entrar a la célula, una de las formas más
simples como ingresan es por receptores de la lipoproteína. Los dos procesos: la
lipólisis de la lipoproteína y la captación directa de lipoproteína son
diferentes para diferentes tipos de proteínas y los dos tienen bastante
importancia médica.
7.
Finalmente, hay crecimiento
somático por acción de la insulina. Este crecimiento somático suele no estar en
la mente de los que piensan en diabetes, pero una de las más antiguas
descripciones clínicas de diabetes es una que ocurrió allá por 1920 en Francia,
en que un diabetólogo observó que los niños diabéticos eran enanos, con un
promedio de estatura menor. Se descubrió que los niños diabéticos, a pesar de
que sobrevivían siendo tratados con insulina tenían un defecto del crecimiento,
que es muy prominente. Después se descubrió que los fetos de las madres
diabéticas con exceso de insulina eran de mayor tamaño. La insulina aumenta el
tamaño del feto aparentemente junto con la prolactina y las hormonas de
crecimiento; es la insulina la principal hormona del crecimiento en el niño
hasta los dos años y sigue siendo una hormona importante en el crecimiento
posteriormente, incluso algunos piensan que la mayor parte del crecimiento
puberal se debe a la insulina y no a la hormona de crecimiento, aunque las dos
son colaborativas, de manera que los niños con insuficiencia de GH pueden tener
deficiencias severas del crecimiento puberal.
¿Qué
pasa cuando hay deficiencia de acción de la insulina?
O sea cuando la insulina o no está o no puede actuar. Va haber hiperglicemia
por la alimentación. La deficiente captación de glucosa que ha sido absorbida
por músculo e hígado es lo más importante. La persona que tiene deficiente
acción de la insulina le sube pero no lo suficiente, mientras que el que no tiene insulina no le sube, entonces
tiene deficiente captación de glucosa.
Pero también existe un segundo elemento: la
coexistencia de la secreción hepática; dijimos que la glucosa era secretada por
el hígado en el ayuno, en una persona que está con falla de la acción de la
insulina el hígado sigue produciendo glucosa, y eso contribuye con la
deficiente captación. Entonces lo primero que se da con una deficiencia menor
de insulina es una hiperglicemia por alimentación, que se usa para definir una
enfermedad por un fenómeno de
laboratorio. Es una enfermedad que se describe por un fenómeno de laboratorio,
no por síntomas o signos, ya que puede no tenerlos. El fenómeno de laboratorio
es que se eleve la glicemia después de ingerir una cantidad estándar de
alimento; después de darse muchas vueltas los biólogos y los médicos sobre como
hacer la prueba se llegó a la técnica que hoy se usa, en que se dan 75g de
glucosa en un vaso con 200cc de agua. Esta ingestión produce un aumento
moderado del azúcar en la sangre en las personas normales. Normalmente el
aumento no va más allá de 120 – 130 mg/dl en cualquier momento. Se mide la
glicemia y se define diabetes cuando la persona excede límites que son
considerados los límites de la normalidad.
Si la deficiencia de acción de la
insulina no es importante no va haber hiperglicemia en ayuno, porque en esta
situación el organismo se las arregla con la poca acción de insulina que aún le
queda, pero si hay mayor déficit de insulina se producirá hiperglicemia en
ayuno porque la depuración de la glucosa va a ser cada vez menor, terminando
por prolongarse por más allá de las doce horas de ayuno, de manera que el
sujeto al que se le mide la glucosa en ayuno todavía está metabolizando la
glucosa que se tomo en la hora de la
cena y por otro lado como persiste la secreción hepática cuando la deficiencia
de insulina es mayor, el sujeto esta todo el tiempo con exceso de ésta,
produciéndose la llamada hiperglicemia en ayuno, lo que implica cierto grado de
mayor severidad de la enfermedad.
¿Cuál
es otra consecuencia de la deficiencia de la acción de la insulina?
La glucosuria. La glucosa es filtrada
por el glomérulo y reabsorbida por el túbulo renal proximal por transporte
activo. Hay un transportador de glucosa ligado al flujo de sodio y depende de
energía que tiene capacidad limitada, y se satura pronto, porque no esta
preparado para un exceso de filtración de glucosa producto de la hiperglicemia.
Se dice que cuando la glicemia excede de 180 mg/dl generalmente aparece glucosa
en la orina. La glucosuria desaparece si disminuye el filtrado glomerular,
porque para que aparezca se exige que filtre 100ml/min, si filtra 50ml/min el
túbulo lo transporta, obviamente así la glicemia sube más ya con 50ml/min viene
a ser tanto como inicialmente era de 100ml/min. La glucosuria por tanto es un
mal medidor de cuán mal esta un sujeto en su glicemia, porque va a depender
del flujo glomerular.
