Se ha demostrado que los anticuerpos contra las proteínas PD-1 y PD-L1 combaten el
cáncer desencadenando las células T
del cuerpo, un tipo de célula inmunológica. Ahora, los investigadores de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han demostrado que la
terapia también combate el cáncer de
una manera completamente diferente, al impulsar a las células inmunes llamadas macrófagos a engullir y devorar las
células cancerosas.
El hallazgo puede tener
implicaciones importantes para mejorar y ampliar el uso de este tratamiento
contra el cáncer, dijeron los investigadores.
Un estudio que describe el
trabajo, que se hizo en ratones, publicado en línea el 17 de mayo en Nature. El
autor principal es Irving Weissman, MD, profesor de patología y de biología del
desarrollo. Y el encargado de la investigación es el estudiante graduado Sydney
Gordon.
El PD-1 es un receptor celular que juega un papel
importante en la protección del cuerpo de un sistema inmunológico hiperactivo.
Las células T, que son células inmunes que aprenden a detectar y destruir las
células dañadas o enfermas, a veces pueden atacar equivocadamente a las células
sanas, produciendo trastornos
autoinmunes como el lupus o la esclerosis múltiple. El PD-1 es lo que se
llama un "punto de control inmunológico", un receptor de proteína que
disminuye las células T altamente activas de modo que son menos propensos a
atacar el tejido sano.
¿Cómo
el cáncer secuestra el PD-1?
Hace unos 10 años, los
investigadores descubrieron que las células cancerosas aprenden a usar esta
salvaguardia inmune para sus propios fines. Las células tumorales activan la
producción de proteínas PD-L1, que son detectadas por el receptor PD-1,
inhibiendo las células T de atacar los tumores. En efecto, las proteínas son
una señal de "no me mates" al sistema inmunológico, dijeron los
investigadores de Stanford. Los pacientes con cáncer están siendo tratados con
anticuerpos que bloquean el receptor PD-1 o se enclavijan en su compañero de
unión, PD-L1, para desactivar esta señal "de no me mates" y permitir
el ataque de las células T.
"El uso de anticuerpos
para PD-1 o PD-L1 es uno de los principales avances en la inmunoterapia contra
el cáncer", dijo Weissman, que también es profesor de Ludwig para la
investigación clínica en la investigación del cáncer, director del instituto de
Stanford para la biología y la medicina regenerativa de la célula de vástago y
director del centro de Ludwig para la investigación y la medicina de la célula
de vástago del cáncer en Stanford. "Aunque la mayoría de los
investigadores aceptan la idea de que los anticuerpos anti-PD-1 y PD-L1
funcionan al quitar los frenos del ataque de las células T a las células
cancerosas, hemos demostrado que hay un segundo mecanismo que también está
involucrado".
Lo que Weissman y sus colegas
descubrieron es que la activación del PD-1 también inhibe la actividad
anticancerosa de otras células inmunes llamadas macrófagos. "Los
macrófagos que se infiltran en los tumores son inducidos a crear el receptor
PD-1 en su superficie, y cuando el PD-1 o PD-L1 se bloquea con anticuerpos,
provoca que los macrófagos ataquen el cáncer", dijo Gordon.
Similar
al anticuerpo anti-CD47
Este mecanismo es similar al
de otro anticuerpo estudiado en el laboratorio de Weissman: el anticuerpo que
bloquea la proteína CD47. Weissman y
sus colegas mostraron que el uso de anticuerpos
anti-CD47 llevó a los macrófagos a destruir las células cancerosas. El enfoque es ahora objeto de pequeños ensayos
clínicos en pacientes humanos.
Tal como es, no está claro
hasta qué grado los macrófagos son responsables del éxito terapéutico de los
anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1.
Las implicaciones prácticas
del descubrimiento podrían ser importantes, dijeron los investigadores.
"Esto podría conducir a nuevas terapias que sean dirigidas a promover el
componente de células T al ataque del cáncer o suscitar el componente de
macrófagos", dijo Gordon.
Otra implicación es que los
anticuerpos contra el PD-1 o PD-L1 pueden ser más potentes y ampliamente
eficaces de lo que se pensaba anteriormente. "Para que las células T
ataquen el cáncer cuando se quitan los anticuerpos, es necesario comenzar con
una población de células T que hayan aprendido a reconocer células cancerosas
específicas en primer lugar", dijo Weissman. "Los macrófagos son
parte del sistema inmune innato, lo que significa que deben ser capaces de
reconocer todo tipo de cáncer en cada paciente".
Fuente:
Sydney R. Gordon, Roy L. Maute, Ben W. Dulken,
Gregor Hutter, Benson M. George, Melissa N. McCracken, Rohit Gupta, Jonathan M.
Tsai, Rahul Sinha, Daniel Corey, Aaron M. Ring, Andrew J. Connolly, Irving L.
Weissman. PD-1 expression by tumour-associated
macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature22396
