Investigadores
de la Universidad de Illinois en Chicago han descubierto un nuevo mecanismo molecular que aprieta
los lazos entre las células que recubren los vasos sanguíneos para formar una barrera a prueba de fugas. El mecanismo
presenta un nuevo objetivo potencial para tratar el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), una condición a
menudo fatal en el que hay fugas de líquido fuera de los vasos sanguíneos
en los pulmones.
Investigadores
de la UIC, dirigidos por Malik Asrar, profesor distinguido y director de
farmacología, descubrieron que podían desencadenar el mecanismo celular de
apriete en ratones utilizando una pequeña molécula, llamada Fg4497. Los ratones que fueron
expuestos a un agente infeccioso que causa que el fluido entre en los pulmones
tenían tasas más altas de supervivencia y menos acumulación de fluidos que los
ratones no tratados con el compuesto.
Los
hallazgos aparecen en la revista Journal
of Clinical Investigation.
El SDRA es mortal en aproximadamente la mitad de todos los
casos. El tratamiento estándar actual consiste en atención de apoyo, tales como
ventilación artificial. Pocas terapias son capaces de revertir con éxito la
fuga de fluido.
"En
el SDRA, la propia respuesta inmune de
nuestro cuerpo se convierte en un gran problema", dice el Dr. Jalees
Rehman, profesor asociado de farmacología y la medicina en la Facultad de
Medicina de la UIC y uno de los autores principales del estudio.
Como
parte de la respuesta normal, el sistema inmune sana la infección del cuerpo,
la barrera formada por las células de los vasos sanguíneos se afloja
temporalmente, permitiendo que las células blancas de la sangre puedan salir
del torrente sanguíneo y ataquen las bacterias o los virus invasores, dijo
Rehman.
Sin
embargo, en ciertos casos de neumonía
grave o infecciones del torrente sanguíneo, la barrera no se restaura
correctamente, dijo. Si el problema persiste es especialmente problemático para
el pulmón. Los pacientes con SDRA a menudo se colocan en ventiladores artificiales y se les da oxígeno suplementario.
"Es
un círculo vicioso de la inflamación
y la permeabilidad de los vasos sanguíneos pulmonares que es muy difícil de
controlar", dijo Rehman. "Es como si el pulmón se está ahogando en sus propios fluidos. Ser capaz de
prevenir esto mediante la estabilización y restauración de la integridad de la
barrera de los vasos sanguíneos podría ayudar a salvar vidas."
Rehman
y sus colegas estudian mecanismos que regulan los contactos célula-célula
llamados uniones adherentes. Sabían
que una molécula llamada VE-PTP, fue importante en la estabilización de las
uniones adherentes.
En
experimentos de laboratorio con células de los vasos sanguíneos pulmonares
humanos, los investigadores encontraron que los niveles bajos de oxígeno induce
la expresión del gen regulador sensible al oxígeno HIF2alpha, que a su vez aumentan los niveles de VE-PTP.
Los
ratones que carecían de HIF2alpha tenían niveles mucho más bajos de VE-PTP y
tenía vasos sanguíneos con mucho más escapes que los ratones que tenían
HIF2alpha.
Encontraron
que si los ratones expuestos a infecciones del torrente sanguíneo se les daba
un medicamento que imitara el efecto de la baja de oxígeno, los niveles de
HIF2alpha y VE-PTP se elevaban y sus vasos sanguíneos se hacían menos permeables.
Estos ratones tenían tasas
significativamente más altas de supervivencia y menos fluido en sus
pulmones que los ratones que no recibieron el medicamento.
"Tiene
sentido que la disminución de oxígeno
induciría esta cascada de eventos moleculares que conducen a la tensión de la
barrera", dijo Rehman. "Parece que las células de los vasos
sanguíneos tienen su propia forma de endurecimiento de la barrera cuando se
encuentran en una situación de estrés con bajo nivel de oxígeno." Como los
pulmones empiezan a llenarse de líquido, la sangre se vuelve baja en oxígeno, y
las células que recubren los vasos
sanguíneos reaccionan apretando las uniones adherentes. Sin embargo, esta
capacidad natural para apretar la barrera en respuesta a bajos niveles de
oxígeno no puede ocurrir lo suficientemente rápido en los pacientes que
desarrollan SDRA.
"Se realizaron Nuestros estudios actuales en
ratones, pero esperamos que un día podamos ser capaces de tomar ventaja de la
respuesta natural del cuerpo a niveles bajos de oxígeno en la sangre con
medicamentos que imiten las condiciones de oxígeno bajo. Estos fármacos se
podrían dar a los pacientes de alto riesgo y esperar a prevenir la formación de
SDRA activando el mecanismo de la barrera protectora interna", dijo
Rehman.
Referencia:
Haixia Gong, Jalees Rehman, Haiyang Tang, Kishore Wary, Manish Mittal,
Pallavi Chatturvedi, Youyang Zhao, Yulia A. Komorova, Stephen M. Vogel, Asrar
B. Malik. HIF2α signaling inhibits
adherens junctional disruption in acute lung injury. Journal of
Clinical Investigation, 2015; DOI: 10.1172/JCI77701
