Con el uso de modelos animales, los científicos del Instituto
Gladstone han descubierto cómo una deficiencia
de proteínas puede estar relacionada con la demencia frontotemporal (FTD),
una forma de aparición temprana de la demencia que es similar a la enfermedad de Alzheimer. Estos
resultados sientan las bases para las terapias para que un día pueden
beneficiarse aquellos que sufren de enfermedades relacionadas con ésta y que
causan estragos en el cerebro.
Como su nombre lo indica, la FTD es una enfermedad mortal que
destruye las células o neuronas, que forman los lóbulos frontales y temporales
del cerebro; a diferencia de la enfermedad de Alzheimer, que afecta
principalmente a los centros cerebrales de la memoria en el hipocampo. Los
primeros síntomas de FTD incluyen
cambios en la personalidad, como el comportamiento errático aumentado o
compulsivo. Los pacientes más tarde experimentan dificultades para hablar
y leer, y a menudo sufren de pérdida de memoria a largo plazo. La FTD se
diagnostica generalmente entre las edades de 40 y 65 años, la muerte ocurre
dentro de 2 a 10 años después del diagnóstico. Ninguna droga existe para
retardar, detener o revertir la progresión de FTD.
Un nuevo estudio dirigido por el Investigador Superior de Gladstone,
Robert V. Farese, Jr., MD, ofrece una nueva esperanza en la lucha contra esta y
otras enfermedades relacionadas. En el último número de la revista
Journal of Clinical Investigation , disponible en la actualidad en
línea, el Dr. Farese y su equipo demuestran cómo una proteína llamada progranulina previene que un tipo de
células llamadas microglia se hagan
"hiperactivas". Sin la progranulina adecuada para mantener a
raya la microglía, esta hiperactividad se vuelve tóxica, causando inflamación
que se prolonga anormalmente destruyendo las neuronas en el tiempo, y conduce a
los síntomas debilitantes.
"Hemos sabido que la falta de progranulina está
vinculado a enfermedades neurodegenerativas como la FTD, pero el mecanismo
exacto detrás de ese vínculo no ha quedado claro", dijo el Dr. Farese,
quien también es profesor de la Universidad de California, San Francisco (UCSF),
con la que está afiliado Gladstone. "La descripción del proceso
inflamatorio en el cerebro es crítico si vamos a desarrollar mejores tratamientos
no sólo para FTD, sino para otras formas de lesión cerebral, tales como la
enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Huntington y la esclerosis múltiple (MS), que probablemente
también están vinculadas a actividad microglial anormal. "
La microglía (que son un tipo de células del sistema inmune
que se encuentran en el SNC) normalmente segregan progranulina. Los
primeros estudios sobre lesión traumática del SNC encontraron que la
progranulina se acumula en el sitio de la lesión junto con la microglia, lo que
sugiere que ambas desempeñan un papel en la respuesta de la lesión. Así,
el Dr. Farese y su equipo diseñaron una serie de experimentos para descifrar la
naturaleza de la relación entre progranulina y microglia.
Primero, el equipo genero ratones transgénicos que carecen de
progranulina. En ellos se controlaba cómo los cerebros de estos ratones
respondieron a las toxinas, comparando esta reacción a un grupo de control.
"Como era de esperar, la toxina destruye las neuronas en
ambos grupos de ratones, pero los ratones con deficiencia de progranulina
habían perdido dos veces más neuronas que el grupo de control", dijo
Lauren Herl Martens, un estudiante graduado de Gladstone y UCSF y autor
principal del estudio. "Esto nos demostró que la progranulina es
crucial para la supervivencia de las neuronas. Entonces quería ver si la falta
de progranulina implicaba perjuicio para estas células . Incluso en ausencia de
toxinas"
En una placa de Petri, los investigadores artificialmente
impidieron a la microglia secretar progranulina y supervisaron cómo esta microglia
modificada interactuaba con las neuronas. Se observó que un número
significativamente mayor de las neuronas murieron en presencia de la microglia deficiente
de progranulina en comparación con la no modificada.
Otros experimentos revelaron mecanismo subyacente del
proceso. La microglía del SNC es la primera línea de defensa. Cuando microglia
percibe toxinas o alguna lesión, para proteger desencadena la inflamación, que
puede llegar a ser tóxica para las neuronas, si no se controla. El equipo
del Dr. Farese descubrió que la progranulina trabaja controlando la respuesta
de la microglia, lo que minimiza la inflamación. Sin progranulina, la
microglia está sin restricciones; e induce a una inflamación prolongada y
excesiva que conduce a daño neuronal, y pueden contribuir a la gran variedad de
síntomas que afectan a los enfermos de fatales formas de FTD y otros indicadores
de enfermedad cerebral.
"Con todo, hemos encontrado que el aumento de los
niveles de progranulina en la microglia reducen la inflamación; para mantener
las neuronas vivas y sanas en cultivo celular", explicó el Dr. Farese. "Nuestro
próximo paso es determinar si este método también podría trabajar en los
animales vivos. Creemos que se trata de una estrategia terapéutica que podría
servir, por ejemplo, para detener la progresión de la FTD. De manera más
general, nuestros hallazgos sobre la progranulina y la inflamación podrían
tener implicaciones terapéuticas devastadores para las enfermedades
neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis múltiple
".
Otros científicos que participaron en esta investigación en
Gladstone incluyen a Sami Barmada, PhD, Zhou Ping, MD, Gan Li, Ph.D. y Steve
Finkbeiner, MD, PhD. La financiación provino de una variedad de fuentes,
incluyendo el Consorcio para la investigación de la demencia frontotemporal, la
ALS Association y los Institutos Nacionales de Salud.
Lauren Herl
Martens, Jiasheng Zhang, Sami J. Barmada, Ping Zhou, Sherry Kamiya, Binggui
Sun, Sang-Won Min, Li Gan, Steven Finkbeiner, Eric J. Huang, Robert V. Farese.Progranulin
deficiency promotes neuroinflammation and neuron loss following toxin-induced injury. Journal of Clinical Investigation, 2012; DOI: 10.1172/JCI63113